生物制药与制药应用

将多组学方法应用于药物靶点验证

因美纳药物开发解决方案

在临床相关模型（即人类细胞系、来源于患者的组织样本、动物模型）中对确定的靶点进行验证。验证过程旨在记录模型系统对给药方案的直接和间接反应（图1）。虽然理想模型是目标基因发生自然突变的人1，但基因组学工具的进步使得能够在体外和体内快速生成各种人类疾病模型，以验证药物靶点，并研究药物的作用机制、毒性和耐药性。CRISPR（规律成簇间隔短回文重复序列） 基因组编辑是一种革命性的方法，其中的可编程RNA 能将核酸酶（例如Cas9）靶向基因组中的特定位置2, 3。

crispr
多组学

CRISPR-Cas9技术具有突变、沉默、诱导或替换遗传元件的功能，凭借其快速、简易以及精确的优势广泛应用于世界研究领域。这一技术的发展大大增强了模型系统中基因功能的分子敲除或敲低能力。跨组学的NGS方法可用于表征敲除/ 敲低的表型效应，检测个体或模型之间的差异，以了解疾病易感性，并识别病例和对照样本中生物标志物水平的差异4。

图1：靶点验证 — 药物靶点通常通过基因功能的分子敲除或敲低来验证。基于NGS 的方法可以用于分析干扰在转录组、表观基因组和蛋白质组中的表型效应，以验证靶点开展进一步开发。

图1：靶点验证 — 药物靶点通常通过基因功能的分子敲除或敲低来验证。基于NGS 的方法可以用于分析干扰在转录组、表观基因组和蛋白质组中的表型效应，以验证靶点开展进一步开发。

参考文献

  1. Plenge RM, Scolnick EM, Altshuler D. Validating therapeutic targets through human genetics. Nat Rev Drug Discov. 2013;12(8): 581-594.
  2. Cong L, Ran FA, Cox D, et al. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science . 2013;339(6121):819-823.
  3. Mali P, Yang L, Esvelt KM, et al. RNA-guided human genome engineering via Cas9. Science . 2013;339(6121):823-826.
  4. Pasic MD, Samaan S, Yousef GM. Genomic medicine: new frontiers and new challenges. Clin Chem . 2013;59(1):158-167.