2021年9月24日
爱尔兰Sarah Jennifer Knott（SJK）基金会主席Tanya Knott表示：“原发灶不明癌（CUP）本身就是一种诊断结果，医生会告诉你它并不是“未知”，只是我们找不到原发灶在哪里”，在妹妹Sarah 31岁死于CUP后，她创建了该基金会。“在她的子宫和宫颈处分别发现了一个肿瘤后，我妹妹经历了多次诊断——在第一次就诊后的三个月里她进行了多次诊断测试，才被诊断出患有原发灶不明癌。”
SJK基金会致力于推动对CUP的认识、教育和研究。该基金会连同荷兰和英国的团体，于本周（9月20日至26日 ）率先发起了2021年首届CUP世界宣传周活动。该活动网站发布CUP相关信息，并在这一周每天举办在线讲座，来自世界各地的CUP专家将在会上发表演讲。
漫长的诊断之路
CUP是一种复杂的疾病，我们在体内发现癌细胞，但却不清楚癌症起源自何处。为了试图找出晚期或转移性癌症的原发灶，患者可能会经历一段很长的旅程，通常包括一系列的体检和血液检查、肿瘤活检以及PET、CT或MRI成像检查。寻找原发灶的漫长过程和困难、诊断的不确定性以及缺乏正确的治疗，都对CUP患者造成了严重的影响。
虽然治疗是以原发性癌症为基础的，但有时原发性肿瘤可能非常小且生长缓慢，或者可能已经被免疫系统杀死，故而永远无法被定位。治疗方法常限于广效化疗这类标准疗法，但也可使用放疗、激素治疗，有时还可以进行手术。
所有癌症中，近3%-5%的癌症属于原发灶不明癌，这使得CUP成为全球第四大最常见的癌症死亡原因。此类癌症预后较差，进展常常很迅速—在荷兰有83%的CUP患者在一年内死亡。
2018年6月，Warnyta Minnaard的伴侣Hederik de Vries（见上图）右眼开始出现复视。年仅32岁的他被眼科医生转诊到神经科，经CT扫描后发现了脑部病变。鉴于Hederik还很年轻、健康，目前还没有必要进行活检，推定病因是自身免疫性疾病或病毒感染。没有理由去做任何凶险的推测。经过长达6个月的转诊预约、无数次扫描和血液测试后，Hederik收到了他患有CUP的消息。
“这个诊断结果完全出乎意料——我们都惊呆了。现在已经是平安夜了，Hederik正处于极度痛苦之中，所以我们决定尽快让他进行第一次化疗。”Minnaard解释道。“但是接受化疗后不到30分钟，他就昏倒了——他的突然死亡让我们措手不及，甚至没有时间说再见，我还没有做好准备。”
伴侣的离世促使Minnaard在荷兰成立了Missione Tumor Onbekend（Mission Tumor Unknown），通过帮助患者讲述他们的个人故事并为他们提供一个分享经历的平台，从而让CUP成为人们关注的焦点。
利用基因组学改变预后
现在，对于荷兰的一些CUP患者来说，通过无休止的检查和扫描来寻找原发灶的情况可以得到解决。今年早些时候，荷兰医疗管理局（Nederlandse Zorgautoriteit，NZa）宣布，对于原发肿瘤无法定位的转移性癌症患者，可报销全基因组测序（WGS）费用。
这一报销决定得益于Inspire2Live的不懈努力，这是一个由患者倡导者与Missie Tumor Onbekend、荷兰医学肿瘤学家协会（NVMO）、荷兰病理学家协会（NVVP）、阿姆斯特丹的Hartwig医学基金会、健康保险公司（Zorgverzekeraars Nederland）和荷兰癌症患者组织联合会（NFK）联合创建的国际平台。
这一决定的一个关键考虑因素是WIDE（全基因组测序在每个癌症患者诊断中的应用）研究——这是Hartwig医学基金会、荷兰癌症研究所（NKI）和Utrecht UMC学术医院之间的合作。该研究调查了WGS作为常规医疗的一部分，在NKI的1,200名患者中的实施情况。
结果表明，WGS提供了一种更完善、更迅速的诊疗途径。这样的基因组图谱分析可以更容易地追踪原发性肿瘤，从而深入了解药物治疗可能存在的“靶点”——这也被称为精准医疗，即个体的基因决定了相应的治疗方案。
建议认为新一代测序对于指导CUP的治疗决策很重要，因为它有望识别出患者亚组，而这些患者具有可操作的基因组变异，可能对精准药物有反应。在本周举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，一组研究人员展示了一项二期随机研究（CUPISCO）的数据，该研究表明，在CUP样本中同时观察各种基因突变和生物标志物，即所谓的全景变异分析，可以在相当比例的患者中识别与治疗相关的基因变异，从而为这些肿瘤的个性化治疗提供指导。
Minnaard说:“虽然对Hederik来说为时已晚，但对荷兰每年受CUP影响且需求未得到满足的1,500名患者来说，可报销WGS是一项巨大的进步。CUP患者没有足够的时间进行更广泛的分子诊断——WGS有望消除诊断的不确定性，指导患者治疗并改善预后。”
“CUP患者没有足够的时间进行更广泛的分子诊断——WGS有望消除诊断的不确定性，指导患者治疗并改善预后。”
在荷兰，通过患者的肿瘤医生向提供WGS的几个中心之一提出个人请求，就可以申请进行WGS检测。在今年早些时候，52岁的Inke发现淋巴结肿大，她的医生建议她“等等看”。一个月后，她被转诊到医院进行血液检查和活检，确诊了淋巴结肿瘤，但原发灶点仍然是个谜。
Inke说：“就在那时，我学会了一个新术语——原发灶不明癌。”最终，她被安排转诊到阿姆斯特丹的一家CUP专科诊所，在那里，癌症检测的最新进展正在改变患者的生存前景。“如果没有WGS检测，就不会有完整的诊断，只有通过对我淋巴系统中转移的癌细胞进行测序，医生才能得出结论，他说我很有可能患有宫颈癌，尽管我没有表现出任何明显的迹象。”随后开始计划进行特定疗程的治疗。
虽然两个月的诊断等待在当时感觉很漫长，但Inke表示她很幸运能够得到检测和治疗。她说：“当你在等待某些事情发生时，那真是太难了，因为其中有太多的不确定性。我知道不是每个人都像我一样幸运能接受这些检测和治疗，但通过谈论这些，我希望这能帮助更多的人获得正确的CUP治疗。”
让CUP成为不可知论
Knott说:“癌症的诊断总是一则毁灭性的消息，但人们可以更容易地联想到‘乳腺癌’或‘肺癌’，因为这类癌症有明确的诊断和明确的经历，而CUP给患者及其家人带来了独特的心理挑战。
CUP初期诊断时癌症来源的不确定性给患者带来了完全不一样的体验——但它已经成为癌症的一个子类，我们需要以不可知论的方式来思考它——它从哪里开始的并不重要，CUP是一个问题，而WGS就是答案。”
重要的是，越来越多的医疗当局开始了解WGS在延长癌症患者寿命和改善患者体验方面的作用，以及它是如何降低与CUP诊断相关的总体医疗成本的。仍然有很多人失去了生命。但在未来WGS将为每一位癌症患者带来希望，将其作为常规诊断的一部分，根据患者的肿瘤基因组学结果进行治疗。
迈向肿瘤学的美好新未来
Illumina致力于支持癌症患者和癌症社区的需求。通过患者宣传工作、教育和循证临床及经济效用开发，提高保险覆盖范围，Illumina正努力提高全基因组测序的可及性。我们致力于开发和实现精准医疗的努力使每个计划和项目都得到了加强。
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