了解癌症的多基因性
研究人员正在使用新一代测序技术以预测癌症风险并定制精确的预防措施。
了解癌症的多基因性
简介
2018年，全世界有超过1810万人被诊断出患有癌症，与此同时，有960多万人死于癌症。1这些数字令人触目惊心，破译癌症基因已成为全世界研究人员所关注的焦点。只有一小部分癌症与强单基因性状相关，而大多数癌症是受多基因影响的。这种癌症不是由确切的某一个基因引起的，而是与许多基因位点都有关，每个基因位点都促成了癌症风险。2临床医师面临的挑战是如何整合多基因风险评估，开发适当的癌症筛查和预防方法，以及开出靶向癌症疗法的处方。
医学博士Jeffrey Weitzel在过去二十年里一直试图了解导致不同类型癌症的基因组根源，并利用这些知识进行筛查和预防。他是美国首位获得遗传学委员会认证的肿瘤学家之一，这对他很有帮助。作为加州杜瓦迪市希望之城综合中心临床癌症基因组学部门负责人和癌症筛查及预防项目的负责人，Weitzel博士正在牵头开发革命性的新方法，从而可以基于基因组信息来量化癌症风险。目标在于开发个性化癌症治疗方案，以及个性化的预防计划。
iCommunity采访了Weitzel博士，谈到了他在精确预防方面的志向，他在弱势人群中展开的扩大癌症基因筛查的工作，新一代测序（NGS）在他的研究中所扮演的角色，以及在国际上加强对研究人员和临床医生进行人类遗传学教育的重要性。
Jeffrey Weitzel（医学博士）是临床癌症基因组学部门的负责人，也是癌症筛查和预防项目的负责人。Kathleen Blazer（教育学博士，理学硕士，LCGC）是一名临床助理教授；癌症基因组学教育项目副主任；癌症风险评估强化课程联合主任；加州杜瓦迪市希望之城综合中心癌症基因组学职业发展项目联合研究员。
Q：是什么促使了您专攻肿瘤学和癌症基因组学？
Jeffrey Weitzel（JW）： 在我刚开始学肿瘤学的时候，我们的治疗手段有化疗、放疗和手术，但没有基因组学。我们以前研究的是生物标记，比如与乳腺癌相关的受体，但在当时， HER2/neu 扩增是我们最接近分子领域的研究。
1987年，当我开始在塔夫茨大学担任血液学和肿瘤学研究员时，那些容易让人患上癌症的遗传基因，如 TP53和Li Fraumeni综合征才刚刚开始被发现。1990年， BRCA1 被鉴定出来了，这是第一个被确定为乳腺癌和卵巢癌病因的基因。我在塔夫茨大学的时候，他们开设了一个新的临床遗传学研究员职位。我是一个就职研究员，作为全职教员获得了K08基金。随后我获得了临床遗传学方面的委员会认证。在当时，这是一种凤毛麟角的资格认证。这让我成为了本国同时拥有肿瘤学和遗传学委员会认证的三个人之一。这让我将整个职业生涯的重点放在了癌症的基因组风险上。我了解到了遗传学的力量，它可以告诉我们疾病易感性的相关信息。
Q：您在希望之城负责的项目的重点是什么？
JW： 我们的项目侧重于了解基因组风险和基因组生物标记，以便让我们定制专属的患者护理。这包括靶向疗法以及了解个体的癌症易感性，我称之为精确预防。
"我预计在未来的五年里，最综合的癌症研究中心将会对每个人的肿瘤和每一种生殖系进行测序，以便更深入地了解癌症的基础。"
通过精确预防，我们可以及早地识别出风险，以便对病人进行监控。例如，我们在25岁就开始筛查 BRCA 突变携带者，而不是40岁。对于携带有 BRCA 突变的人来说，30-40%的癌症都发生于25-40岁之间。没有精确预防，我们无法得知他们正处于风险之中，这样就会错过早期诊断的机会。
在这些项目中，我们的工作内容囊括了从遗传流行病学到靶向疗法研发的所有方面。沿着这条弧线，NGS工具使我们能够了解癌症风险并应用这些工具来预防癌症。
Q：是什么促使您研究遗传性癌症的基因组流行病学，尤其是在西班牙裔群体中？
JW： 我们对研究所有人的基因组癌症风险都很感兴趣。基因组风险评估的一个重要方面在于我们可以改变家族的疾病进程。
对于我们团队来说，问题转变成了：“谁没有机会接触这类评估？”我们意识到了这其中的巨大差异，并在北洛杉矶县的Olive View医院为缺少医疗服务的女性建立了一个免费诊所。该地区89%的人口属于贫困人口，有许多是来自拉丁美洲和南美洲的移民。Olive View的肿瘤学家为年轻女性提供医疗护理，尽管她们有家族病史，但她们仍身患3期乳腺癌，部分原因是缺乏筛查。
在我们开始进行这些工作的时候，医疗补助并不承担基因检测费用。这就是我们的基因组创新开始发挥作用的地方，我们找到了更便宜的筛查检测方法，在降低成本同时可增加人们使用它的机会。在这个过程中，我们回顾了拉丁裔乳腺癌的基因组流行病学。我们到Olive View处理一个案例，然后就可以获得一个知识库，这个知识库包含了数千年历史以来所形成的突变的个体发生学信息。
Q：你们最初使用什么基因分析工具来研究遗传性癌症？
JW： 我们用过一切可用的工具。我想我可以说，我是工具开发方面的革新者。我改革了一些工具使用方法来降低筛查成本。
一开始，我们用的是桑格测序法，我很肯定我是为了查看测序凝胶才变成近视眼的。这种测序方法很繁琐枯燥，但信息量丰富且准确。最初的商业检测价格高昂，并且保险覆盖范围也各不相同。
当NGS被引入时，一场将测序纳入卫生保健中的战役打响了。这场战役胜利结束后，我们才可以识别出哪些人正处于风险之中。随后，我们又花了十年时间来研究如何帮助他们。
Q：在您的研究中，NGS是如何改变基因检测的执行方式的？
JW： 早期，桑格测序的成本和时间是一个研究障碍。最初的检测周转时间是三个月。当我们将时间缩短至四个星期时，我们认为这太了不起了。借助NGS，我们现在可以同时分析多个基因，并在一周内获得数据。它让我们丰富了 BRCA以外的基因知识。尽管 BRCA 基因是乳腺癌的两个最重要的致病基因，但我们现在了解到，还有另外20个或更多的基因参与其中，其中至少有五个或六个基因具有临床相关性。使用NGS对20个、34个或更多基因进行测序，所需的成本大致相同。当我们有了一项技术，只需$300就可以对许多基因进行临床验证过的检测时，逐个基因测序就不再有意义了。
"借助NGS，我们现在可以同时分析多个基因，并在一周内获得数据。它丰富了我们的基因知识……"
然而，在某些经济背景下，它仍然不够便宜。我试图用六分之一的成本来做同样的检测，这对于我们提供服务的某些国家和城市来说仍然太昂贵，但它让我们可以进行更多的研究。我们现在在拉丁美洲为3000多名患者提供服务，我的实验室负责进行检测，在当地社区进行风险评估的医生负责提供验证和护理。
Q：NGS对遗传性癌症研究最大的贡献是什么？
JW： 我认为最大的贡献在于它能够快速、大规模地进行基因组学研究。但是，多亏了NGS，我们现在也发现了一些与克隆镶嵌等现象相关的人类生物学内容。人类个体的基因组之间存在巨大差异。我们从一个细胞中的一组基因开始，到第一次细胞分裂发生时，基因组中就已经出现错误了。其中一些错误会随着时间的推移而积累。借助NGS的超高灵敏度，我们正在了解遗传变异的基础以及导致癌症的随机因素。
Q：关于癌症的多基因性，您有什么了解？
JW： 已经有许多全基因组关联研究（GWAS）发现了与癌症相关的各种单核苷酸多态性（SNP）。当我们知晓SNP与疾病相关时，我们就可以开始计算风险了。但是，每个SNP带来的风险其实都极其微小。几乎没有哪个SNP会引起巨大风险。大多数SNP所引起的风险低于两倍，这在临床上是没有意义的。
借助数学肿瘤学技术和熟练的统计遗传学家，我们可以分别权衡每个SNP并将多个与乳腺癌相关的SNP结合起来，得出一个多基因评分，或者通过数学评估可以在一定范围内进行风险校准。研究人员已经证明，他们可以使用77种生物标记来对非BRCA 人群进行乳腺癌风险分层，其中高风险女性的风险为30%，低风险为5%。3我们可以采用多基因风险评分法来划分风险水平。这个成果太令人振奋了。
下一步我们将有能力预测具有中度风险变异（例如 CHEK2 或 ATM 基因）的人群患乳腺癌的风险，这些人群的风险介于20-35%之间。我们将得到多基因风险评分，并将其叠加到遗传基础上，以表明在某些特定个体中，中度风险基因在其SNP的影响下可能成为高风险基因。
Q：多基因风险评分在癌症诊断和治疗决策中有什么价值？
这些评分结果尚在研究中，还未经过临床验证可用于治疗。但是，总有一天我们可以用它来校准癌症干预措施的风险。例如，多基因评分可以告知临床医生，中度风险基因的存在并不意味着手术风险的降低。我们一直都有高、中或低风险的案例。利用多基因风险评分，我们正在填补它们之间的空白。
如何解读这些风险评分以及如何将其应用于临床的这项技术将帮助我们进行转化和整合。我们正处于这项研究的风口浪尖，即将开始进行临床应用，以便了解它可能对医疗护理产生怎样的影响，以及能否协助临床医生和患者决定是否进行手术以降低风险或是继续进行常规监测。
该研究团队来自加州杜瓦迪市希望之城综合中心的癌症筛查和预防项目。
"我们的目标是将社区临床医生的基因组学素养和理解力提高到学术健康中心的专业水平。"
Q：您今后将利用TruSight Hereditary Cancer Panel进行哪些类型的研究？
TruSight panel所涵盖的基因很全面，根据我们正在研究的癌症，我最多会再添加十几个基因。如果是乳腺癌，我会再加十几个。如果是结肠癌，可能会是十几个不同的基因。该panel内容很广泛，包括许多我们尚不了解其可能的功能后果的基因。因此，它可能会生成一些其他的风险信息，这是我们正在进行的研究的部分内容。
我们一直在使用其他结构类似的panel，这些panel基于多重PCR扩增，可用于制备文库。TruSight Hereditary Cancer Panel的优点在于，它提供了比标准捕获更便宜的测序方法。令人惊讶的是，该技术可以结合成千上万对引物，并以某种方式让它们同时生效。它具有令人振奋的潜力，让我们可以从MiSeq系统扩展到NovaSeq 6000系统。
Q：NGS能识别更多的变异，这种能力是否会带来分析上的难题？
问题不在于技术，而在于人们解读技术成果的技能。在遗传学和基因组学领域，技术始终领先于我们的理解。我们先对某个基因进行识别和检测，随后才知道这些数据的含义以及如何使用它。
但是，NGS正引导我们朝着正确的方向发展。它增加了筛查的可及性，并增加了我们对个体的肿瘤和生殖系进行测序的能力。这就是我们进行分段检测的原因。当我们发现某种事物具有因果效应，并且能增加癌症风险时，我们将使用基因检测来识别那些正处于风险之中的人，并尝试采取某些措施来预防疾病。这就是精准预防。
我预计在未来的五年里，最综合的癌症研究中心将会对每个人的肿瘤和每一种生殖系进行测序，以便更深入地了解癌症的基础。
"TruSight Hereditary Cancer Panel的优点在于，它提供了比标准捕获更便宜的测序方法。"
Q：您对未来的遗传风险评估有什么设想？
在许多发达经济体中，有些国家/地区可以进行相当复杂的检测，并且已经在普通人群中开展了筛查工作。但是，在其他国家/地区中，整个群体都无法获得我们认为必要的医疗护理。这种医疗保健方面的全球性差距需要得到解决——预防总是优于治疗。鉴于NGS固有的经济性质，如果中低收入的国家/地区能够培养出专业劳动力以实施筛查工作，并建立起公共卫生资金进行维系，它们就可以实现精准预防。
我们还需要加深对癌症的了解，并继续探索如何才能实现精准预防。我认为我们的风险评估正在变得越来越精准。我们正在研究多基因风险评分，它可为癌症风险分层提供一种明智的方法。我们还将进一步了解癌症风险的调节因素，以便提供个性化护理。我希望我们能够以一种经济的方式对整个人群应用这些工具，以此来预测风险，并在人们患上癌症之前提供必要的护理，如果可能的话，完全预防癌症。
Q：您最近与Kathleen Blazer（教育学博士，理学硕士，LCGC）共同获得了针对人类遗传学教育而设立的美国人类遗传学会（ASHG）Arno Motulsky-Barton Childs 2019届奖项。医学教育对实现您的设想有何重要意义？
我们为获得该奖项感到非常地自豪。作为一个团队，我们进行了以癌症和遗传学为重点的强化训练。开发这些程序花了我们数十年的时间。当我开始学习遗传学时，我努力钻研并获得了学位。在美国，临床医生不必具有基因组学背景即可进行基因检测。然而，临床医生对于结果的含义以及应当如何应用结果这两方面仍然存在知识缺口。我们的目标是将社区临床医生的基因组学素养和理解力提高到学术健康中心的专业水平。没有人可以在一座孤岛上完成这项工作，并且该领域正在迅速变化。临床医生需要接触自主学习环境，在这种环境内他们可以学到如何将其应用于工作中。
在这个领域中，我们总是需要专业的教育工作者，因为技术和知识库的变更非常迅速。我们一直在努力创建动态课程，以适应瞬息万变的环境。我们需要更多的适应性教学方法，以便使临床医生获取大量知识，了解最新的动态，我们还需要一个支持性学习社区，帮助他们紧跟时代的步伐。我们计划继续扩大该项目的规模以便惠及更多的卫生保健专业人员，并且打算为这里的社区和全世界扫清癌症护理质量方面的障碍。
深入了解如何将遗传学整合至癌症护理的更多信息，请访问 www.cityofhope.org/ic。
深入了解本文提及的产品和系统：
TruSight Hereditary Cancer Panel， www.illumina.com/TruSightHereditaryCancer
参考文献
- International Agency for Research on Cancer-World Health Organization Press Release.September 12, 2018.Latest global cancer data. www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf Accessed December 2, 2019.
- Weitzel JN, Blazer KR, Macdonald DJ, Culver JO, Offit K. Genetics, genomics and cancer risk assessment: state of the art and future directions in the era of personalized medicine. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2011.61(5):327-359.PMC3346864.
- Mavaddat N, Michailidou K, Dennis J, et al. Polygenic Risk Scores for Prediction of Breast Cancer and Breast Cancer Subtypes. Am J Hum Genet.2019; 104:21–34.