2025年12月15日
阿尔茨海默病长久以来都是一个未解之谜 —— 这种疾病伴随着大量异常缠绕的病理结构，会慢慢侵蚀人的记忆，直至患者彻底改变，不复当初的模样 —— 而人类对它的探索才刚刚起步。目前，美国约有 700 万人、全球超 5500 万人正遭受这种毁灭性疾病的折磨，其中女性患者占比接近三分之二。
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其病理特征为大脑中 β- 淀粉样蛋白斑块的异常沉积，以及 tau 蛋白缠结的形成。尽管科学家已经发现，这一病理过程在疾病症状出现前数年、甚至数十年就已启动，但他们仍未明确其确切的诱发因素。研究表明，阿尔茨海默病很可能存在潜在的遗传因素，但环境与生活方式等其他因素或许也发挥着一定作用。
β- 淀粉样蛋白斑块与 tau 蛋白缠结是如何引发阿尔茨海默病的？
当具有毒性的淀粉样蛋白亚型 ——β- 淀粉样蛋白发生聚集，并在神经元周围形成斑块，同时 tau 蛋白发生损伤、在神经元内部形成神经原纤维缠结时，阿尔茨海默病便会发作。上述病理变化均发生在大脑中负责记忆调控的区域，即新皮质与海马体。这些斑块与缠结会损伤神经元，导致神经元死亡，并诱发免疫反应，进而引发脑部炎症。
阿尔茨海默病主要有两种形式：罕见的家族性（遗传性）阿尔茨海默病和更为常见的散发性阿尔茨海默病。虽然 APOE 等单个基因会增加散发型风险，但研究表明，多个遗传变异可能共同驱动疾病发生。
Emma Luckett 博士是荷兰阿姆斯特丹大学医学中心放射与核医学系的数据经理兼博士后，她希望厘清遗传变异与表观遗传调控如何共同影响阿尔茨海默病的早期病理。Luckett 荣获 2025 年Illumina表观遗传学研究资助计划，将获得1008份Infinium Methylation Screening Array-48芯片试剂盒，从而跳出单纯遗传学框架，探究潜在的表观遗传机制。她主要关注 DNA 甲基化如何与遗传风险变异互作，进而影响 β-淀粉样蛋白堆积。研究将依托 AMYPAD 队列——一项涵盖 3000 名接受 β-淀粉样蛋白 PET 扫描的欧洲多中心大型队列。多数参与者还具备结构 MRI 与遗传数据；Luckett 已花费两年将 PET 数据与上述信息统一整合。下一步顺理成章的是对可用样本进行甲基化谱分析，却苦于资金缺口。此时她遇见了 Illumina 表观遗传学资助计划。“这笔资助是连接阿尔茨海默病遗传与功能层面的绝佳桥梁，”Luckett 说，“没有它，这只是一个想法。现在我能探索基因如何影响 DNA 甲基化，而甲基化又如何调控基因表达，进而影响病理。”
DNA甲基化如何调控基因表达？
DNA甲基化是一种表观遗传修饰，在不改变DNA序列的情况下改变基因功能与表达，通常由环境与生活方式因素触发。甲基基团被加到DNA的CpG位点，阻碍转录过程，抑制基因表达。
她希望，一旦同时拥有遗传与表观遗传数据，便可进行生物学富集分析，理想情况下揭示阿尔茨海默病中失调的生物学过程，为新的治疗靶点打开大门。Luckett 的终极愿景（数年后）是筛选出一套遗传与表观遗传生物标志物组合，帮助临床医生在症状出现前识别仍认知健康、却终将积累毒性 β-淀粉样蛋白的个体，使其最大限度受益于抗 β-淀粉样蛋白治疗——目前 FDA 批准及在研的阿尔茨海默病药物大多属于此类。
“理解这些甲基化位点如何与遗传变异协同影响疾病至关重要，”Luckett 表示，“如果我们能找到遗传、转录组、蛋白质组与表观遗传标记的联合信号，就能把它们与已有的血浆标志物等整合，优化临床试验分层。”
研究亦存局限：AMYPAD 为欧洲多中心队列，结果或可推广至欧洲裔人群，却未必适用于其他族裔。“必须承认全球普适性的不足，”Luckett 说，“我们的发现会有局限，但研究不会止步于此；我们可以与拥有其他族裔样本的研究组合作，检验不同人群是否存在相似发现。”
Luckett 期待，未来她的工作能真正惠及全球 5500 万患者及其挚爱亲友。
