2025年9月10日
基因组学已重塑癌症诊疗和罕见病诊断，而传染病检测却仍停留在老旧方法。医生往往只能依赖过时或有限的手段，在信息残缺的情况下做决策。
例如，医生常会遇到术后患者出现感染迹象，但培养结果为阴性的情况。“那一刻医生最束手无策——他们知道患者感染了，但培养结果却说没有，”MicroGenDX 医学事务副总裁 Nick Sanford 博士说，“所以他们认为是假阴性，因为其他所有指标——实验室数据、他们作为医生二十年的经验——都指向感染，但主要诊断工具却给出了相反结论。”于是，一些医生转向聚合酶链式反应（PCR）检测，该方法可在实验室中扩增遗传物质以便检测，但它只能检测所使用 panel 中已包含的病原体，检测能力有限。
“下一步顺理成章就是新一代测序（NGS），”Sanford 说。MicroGenDX 实施的每一项 NGS 检测都包含标准化流程，用于扩增细菌和真菌的通用基因。
Sanford 负责 MicroGenDX 的医学事务，这家美国公司已处理来自全国及国际超过一百万例 NGS 检测。自 2024 年 1 月以来，他们已与美国 100 多家医院系统签署协议，并于今年 4 月成立了姊妹公司 MicroGenDX EU，以接收和处理来自国外的样本。MicroGenDX 专注于传染病研究和临床检测，常与骨科医生、肺科医生、神经科医生（针对中枢神经系统感染）及传染病专家等合作。
该公司最近升级了其位于德州实验室的 NGS 技术。凭借更快的测序和分析能力，他们已将样本到结果的周转时间从 3 至 5 天缩短至 24 小时。他们表示，仅需 12 小时的运行时间即可获得优质的临床级数据，从而在次日即可向医生提供结果。“如今，这样的诊断速度已能跟得上医院的临床决策节奏，”Sanford 说，“对医院而言，最关心的始终是周转时间。”
谁真正从更快的 NGS 检测中受益？获得精准诊断和治疗意味着，患有败血症或急性感染的患者可能会缩短 ICU 住院时间、避免并发症或防止病情恶化。其结果有助于医生制定靶向治疗方案，帮助患者从高风险、致残性疾病中恢复。
患有复发性尿路感染的老年或插管患者可获得靶向治疗，更快缓解症状，减少不当抗生素使用。慢性病患者可能减少住院或再入院次数。儿科和免疫抑制患者可避免长时间住院等待结果。更快的 NGS 检测也意味着家庭医疗支出降低，医院和支付方也能节省总体成本。
NGS 也越来越多地应用于肺科和耳鼻喉科。MicroGenDX 收到许多已反复使用抗生素数周患者的支气管肺泡灌洗液和鼻拭子样本。通过识别致病病原体及耐药标记，医生可在感染慢性化前进行干预。
Sanford 认为，过去 3 至 5 天的周转时间使医生将 NGS 视为最后手段。但如今，随着 MicroGenDX 实验室处理速度的提升，NGS 检测对医生更具吸引力。“缩短到可操作数据的时间窗口，可能意味着轻微挫折与严重并发症之间的差别，”他说。
研究与试验
MicroGenDX 还开展与多种重症监护环境相关的应用研究。该公司刚刚提交了一篇论文，研究评估了 2000 例来自有假体周围关节感染（PJI）风险或病史患者的滑液样本。“PJI 是一个巨大的难题，”MicroGenDX 生物统计主任 Craig Tipton 博士说。
Tipton 经常听到骨科医生和传染病医生的担忧。“他们花费大量精力处理这些慢性感染，”他说。MicroGenDX 已证明，在微生物检测方面，NGS 的灵敏度优于传统诊断方法，如培养或仅使用定量 PCR（qPCR）。虽然该研究没有直接对照组，但与一项大型荟萃分析相比，NGS 的灵敏度为 76%，而培养测试为 63%，常用 qPCR panel 的灵敏度为 41%–56%。
如果你能从 50% 的灵敏度提升到 76%，那就意味着额外四分之一的患者突然获得了可用于诊断感染、指导治疗并决定是否必须手术的可操作信息，”Tipton 说，“拥有这些额外信息意义重大。”
Sanford 补充说，降阶梯治疗是另一项益处。例如，如果医生怀疑 ICU 患者患有真菌感染，可能会开始使用昂贵的经验性抗真菌治疗。然而，借助 NGS 提供的答案，医生可以更快降阶梯，减少患者的抗菌药物暴露、副作用风险及相关成本。
当你只使用一种方法——尤其是仅使用培养时——你会遗漏大量可能存在的病原体。
本月起，MicroGenDX 将参与由印第安纳大学牵头的一项试验，涉及美国 10 至 15 家创伤医院。研究对象为至少接受过一次手术治疗创伤性骨折并疑似骨折相关感染（FRI）的患者。
“一旦感染发生，失败率极高，”Tipton 说，“失败可能导致多次手术试图纠正问题并清除感染。住院费用高、资源消耗大、死亡率高——你能想到的所有指标都很高。” MicroGenDX 与“重大肢体创伤研究联盟”合作开展该试验：在干预组中，患者将在翻修手术时提供样本进行 NGS 检测。研究人员将比较在翻修手术时加入 NGS 采样与当前标准治疗（通常依赖传统培养方法指导治疗）的效果。
在标准方案下，医生往往直到手术时才能确诊 FRI，且可能还需等待数天培养结果。确诊后，他们可让患者出院并开始必要的靶向治疗。
研究团队将随访患者一年或更长时间，监测更早、更靶向的治疗是否能促进更快愈合、减少手术次数及其他改善。他们还将追踪传统诊断遗漏的发现；如果为感染开具抗生素，他们将记录药物管理及任何不良反应。
培养的文化
Tipton 和 Sanford 都迅速指出，传统培养测试仍是有用工具，尽管并不完美。“我们绝不主张将其从标准治疗中移除，但它有许多局限性，”Tipton 说。传统培养方法常常无法检出在培养皿中生长不良的微生物，尤其是厌氧菌、真菌或分枝杆菌等生长缓慢的病原体。
“当你只使用一种方法——尤其是仅使用培养时——你会遗漏大量可能存在的病原体，”Tipton 说，他注意到分子诊断检测（包括多重 qPCR 和 NGS）的订单有所增加，以弥补培养数据的不足。在 MicroGenDX 对滑液样本的研究中，他们分析了 467 例被 NGS 判定为 PJI 阳性的样本。研究发现，其中 44% 的主要微生物未包含在常用于关节感染的商业多重 qPCR panel 中。
主要微生物是指在至少一个患者样本中数量最多的微生物；它们通常被视为感染关节治疗的优先目标。如果这些微生物被遗漏，感染未确诊，可能对患者造成灾难性后果。“想要通过一个 qPCR panel 捕捉到可能导致感染的微生物的极端多样性是非常困难的，”Tipton 说，“尽管理论上培养可以检测到任何东西，但我们知道它会遗漏所有难以培养的微生物——如果患者已使用抗生素，这种情况就更严重。如果他们正在使用抗生素，你可能根本看不到任何存在的病原体。”
当使用 NGS 时，MicroGenDX 不仅能发现他们未曾寻找的罕见微生物，还能在无人预料的地方发现它们。例如，他们曾在滑液中发现导致结核的细菌，在肺活检中发现 Tropheryma whipplei，有助于诊断非典型 Whipple 病。
MicroGenDX 团队经常听到一些患者的感人故事，这些人多年来四处求医、接受无效检测，有时甚至被怀疑——同时却忍受着令人衰弱的疼痛。他们常说，传统或非传统方法对他们都无效。但当 NGS 检测识别出致病的物种，他们接受个性化治疗后，症状得到极大缓解。
至于那些面对培养阴性结果而困惑的资深医生？
局势正在开始转变。专业组织已开始修订其指南。2018 年，国际假体感染共识会议更新了其假体周围关节感染诊断指南，新增正式声明支持 NGS 检测。另一例中，美国传染病学会（IDSA）最近发布了关于 NGS 潜在应用场景的新指导声明。
“PCR 在检测 COVID 或术前筛查 Candida auris 时表现出色，”Sanford 说，“但当几乎任何微生物都可能导致感染时，我认为使用 NGS 这种更‘不可知’的方法是诊断技术最终的发展方向。”
