2023年3月9日
美国密苏里州堪萨斯城儿童慈善医院基因组医学中心分子肿瘤学主任、医学博士Midhat Farooqi说：“儿科医生喜欢说，儿童并不是小号的成年人。那么，儿童癌症也不仅仅是成人癌症的缩影。”以往，儿童癌症研究的关注度和专业知识远不及成人癌症，但儿童慈善医院正助力于引领这一状况的改观。
1897年，儿童慈善医院在仅有一张床位的寒酸处境中成立了。发展至今，医院已经拥有390张住院床位和16个分部。2022年，医院共接收了14,345名儿童住院患者，其中60%是10岁以下的儿童患者，他们来自美国各个州，在家人的陪同下一起前往医院。
儿童慈善医院也致力于前沿研究。2015年，医院成立了儿童慈善研究所，由FRS、高级副总裁、执行董事、首席科学官Tom Curran博士和儿科研究杰出学者Donald J.Hall创立并领导。该研究所支持启动大型计划，如Genomic Answers for Kids（GA4K），由医学博士Tomi Pastinen和密苏里州儿科基因组医学荣誉主席Dee Lyons领导。
该项目的目标是对3万名儿童及其父母进行测序，并且，项目刚刚达成了向家庭提供1000多种罕见病诊断的里程碑。该项目主要针对罕见的遗传病病例，但正如Farooqi所指出的，“儿童癌症也是一种罕见的疾病”，该项目也在招募癌症患者。
目前，该医院正在进行137项研究和试验——其中49项涉及肿瘤学领域，同时正在开发对研究至关重要的数据库。2017年，儿童慈善癌症基因组计划主任、医学博士Erin Guest和肾脏病理学与移植病理学服务主任、医学博士Alexander Kats建立了一个儿童肿瘤学生物库，用于存储实体瘤和白血病样本。目前，该生物库是儿童慈善研究所CAP认证的生物库之一，由病理学和检验医学系主任、医学博士John David Nolen监督。
迄今为止，已招募500多名患者，并且Farooqi和他的团队已对其中200名患者进行了全基因组测序和全外显子组测序。作为堪萨斯大学癌症中心的儿科联盟合作伙伴，儿童慈善医院获得了美国国家癌症研究所的资助，通过分享这些基因组数据逐步完善儿童癌症数据计划。 Farooqi解释道：“收集和分享全国及世界各地的数据，对儿童癌症来说非常重要。由于此类儿童数量稀少，大学可能需要花费数年时间才能收集十几例患有单一肿瘤类型的儿童病例，而对于成年人群体来说，一个月内便可能收集到相同数量的病例。如果我们同心协力，我们也可以在儿童群体中发现更多的罕见肿瘤类型。”
儿童癌症与成人癌症有何不同？
- 儿童患癌很少见，因此研究更加困难。
- 即使是同一肿瘤类型，与成人相比，患癌儿童的基因突变也是有所不同的。
- 与基因突变相比，儿童癌症更容易受到基因融合的驱动，因此需要开发不同的靶向疗法。
- 患者越年轻，化疗的副作用可能影响他们的年数就越长。
不仅癌症的研究和诊断因儿童而异，而且考虑到他们之后的人生，治疗也变得更加复杂，而这大大增加了赌注。Farooqi警告说：“非个性化的常规化疗对所有细胞来说都是一种毒药。" “首先遭受打击的是癌症细胞，因为它们分裂得更快，但正常细胞也会受到影响，而这就会导致副作用，有时甚至会因为最开始的治疗引发继发性癌症。 我们必须特别注意，在癌症治疗之后，孩子们仍要经历大把的美好时光，因此开发无脱靶效应的精准疗法对儿童患者更为重要。”
Farooqi与临床实验室助理主任Lisa Lansdon博士在实验室共事，后者帮助团队寻找临床上可利用的变异。她的行事动机源于第一次接触儿童罕见病和儿童癌症：在她读小学时，一位朋友被诊断出患有遗传性血液疾病，称为Diamond Blackfan贫血。 “他在六年级时因患白血病去世了。”她说，“这次经历让我印象深刻，同时，我明白了遗传学正是我想要从事的领域。”
同样的，Farooqi也是受到了个人经历的启发。在他住院实习期间，他的祖父被诊断出患有癌症。“这让我看到了基因检测对肿瘤学的价值，”他说，“因为我们发现每个患者的癌症都是独一无二的，细胞可以通过许多不同的途径成为肿瘤细胞。因此，找出这条途径对每个癌症患者的诊断、预后和治疗都有很大影响。”
为什么儿童会得癌症？
在大多数情况下，这个问题的答案是未知的。与成人相比，儿童接触环境毒素的机会要少得多，积累“体细胞变异”的时间也更少。这种变异通常发生在出生后，并可能导致癌症。我们知道，10%至15%的儿童癌症都是由易感因素引起的，他们携带“生殖系变异”，通常是在受孕时从父母那里遗传而来，而这就使得他们一生中患癌症的风险更高。然而，这与由生殖系变异引起的成人癌症并没有太大区别，后者的发病率通常是5%-10%。 总的来说，仍需更多研究来回答这个问题。
针对患者的新型外显子组检测
最近，儿童慈善医院为新诊断或新复发的儿童肿瘤患者推出了一项基于外显子组的临床检测。基因组医学中心的CAP和CLIA认证实验室针对患者的肿瘤组织样本和健康组织样本以300×覆盖度进行了基于外显子组的测序检测（也称肿瘤/正常样本检测），分析了前者的体细胞变异和后者的生殖系变异。
配对的肿瘤/正常样本检测的优点在于它可以告知临床团队肿瘤中存在哪些特定变异——如果健康组织也存在变异，那么患者的血亲也可以从检测中受益。“否则，对于某些变异，你总是会有疑问，‘这种变异在生殖系中吗？’” Farooqi说，“如果你试图只靶向检测肿瘤中的突变，那么可以肯定的是，这个变异是体细胞变异。”
一般来说，大多数成人参考实验室往往只做大量的仅靶向肿瘤的检测。一些学术机构和商业实验室会进行配对的肿瘤/正常样本检测，但在多数情况下都是非常规操作。儿童慈善医院在同一实验室进行了这两种检测，并且还提供了一份配对的生殖系变异报告，这一切都要归功于给予了巨大支持的临床小组、医院管理部门和堪萨斯城的慈善社区。
“我们很幸运得到了血液学/肿瘤学小组的支持。这个小组由医学博士、公共卫生硕士Alan Gamis和由Carol Saunders博士主管的病理学遗传学部门指导。”Farooqi说，“还有当地基金会的财政支持，如Black&Veatch、Big Slick、Braden’s Hope for Childhood Cancer以及其他众多基金会。此外，我们医院的慈善部门和Allied Health的高级副总裁、药学博士、医学博士Brian O'Neal创建了一个框架，以确保儿童慈善医院的患者不必为这项检测支付任何费用，这真是太棒了！”
前景光明
Farooqi于2016年加入儿童慈善医院。他很高兴能够提供基于外显子组的检测，该检测具有更快的周转操作模式，并有机会共享数据进行研究。“对我们的癌症患者来说，时间无比宝贵。因此，为了加速实时临床配对的肿瘤/正常样本分析，并提高变异检出的准确度，整合的NovaSeq 6000与Illumina Connected Software对我们的工作流程至关重要。”他说，“鉴于我们已经奠定了基础，我现在最兴奋的是能够扩大该项目，以提供更多的研究见解和临床检测。我们对微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷的序列数据分析，以及药物基因组学非常感兴趣，期待能够研究可能影响化疗药物给药的变异。”
Lansdon补充道：“我们的未来之路清晰可见。我们即将可以开发更多检测，获得更好的见解，并为我们的临床团队提供最新和最棒的信息。 我们的清单无比丰富，里面列出了我们在未来的愿景中可以做的所有事情，这非常令人兴奋，因为这意味着我们新的临床外显子组检测不会止步于此。对我们来说，这仅仅只是一个开始。”
