2023年2月14日
挪威语中的“初雪”（nysnø），似乎正是Jennifer Johnston公司名称NysnoBio的灵感来源，因为它凸显了NysnoBio为挖掘Parkin蛋白潜力所做的开创性工作，这种蛋白质往往与青年型遗传性帕金森病有关。
联合创始人兼首席执行官Johnston是发表高分辨率晶体结构第一人，该结构展示了Parkin蛋白工作原理的关键特征。该活性蛋白可以消除细胞压力并维持适当的能量平衡。公司科学咨询委员会成员Nobutaka Hattori博士是发现Parkin基因的遗传学领域先驱者，该基因指导Parkin蛋白的合成。如果没有这种基因和蛋白，细胞压力就会失控，从而导致细胞能量损失、化学失衡、细胞死亡和疾病。
Johnston表示：“NysnoBio专注于研究早发型帕金森病的最常见病因。如果你缺失这个基因，则百分之百会在45岁之前患上帕金森病。”她的团队正在探索一种替代该基因的疗法，为缺乏该基因的人群提供帮助，以阻止患者的疾病进展。
基因治疗全明星
Johnston研究早发型帕金森病的病因已有20多年。她是Michael J. Fox基金会的长期会员。在创办自己的公司之前，她曾在Elan Pharmaceuticals负责帕金森病项目。
NysnoBio公司拥有许多基因治疗和神经外科专家。当Johnston首次联系行业内和学术界的同事，邀请他们共同探索基因疗法时，他们都欣然接受了她的提议。她说：“我的团队是梦之队。他们中的大多数人都专注于帕金森病研究、早发型患者诊断以及疗法开发，如今他们正应用专业知识来造福人类，涵盖神经外科、人类遗传学和复杂生物蛋白疗法（如基因疗法）开发等领域。我们的方法是直接将正常的Parkin基因输送到帕金森病患者即将死亡的大脑区域。这是一种非常简单、直接且实用的方法。虽然此前从未有人尝试过，但是我的团队在这类疾病研究方面积累了丰富的经验。”
Johnston与学术团队合作，获得了帕金森病科学联盟（Aligning Science Across Parkinson's，ASAP）提供的三年资金，该项目由Sergey Brin家族基金会和Michael J. Fox基金会联合支持。研究者们正利用这笔资金，积极探索从健康人体移植脑细胞来治疗帕金森病患者的可能性。
每个突变都是独一无二的
通常的研究流程是收集、分析患者细胞，而能否得出关于队列的重要结论来发表论文，还需要一些运气。在NysnoBio团队的研究中，他们试图打破这种常规。
Johnston表示：“这类研究面临的挑战是，当你从不同的个体获得细胞时，他们可能有相同的帕金森病突变，但其基因组其他部分的突变可能存在巨大差异。”虽然Parkin是最常见的早发型基因突变，但有超过15个基因会导致帕金森病。Parkin具有100%外显率，这意味着如果你存在Parkin突变，那么100%确定会患上这种病。对于其他基因突变来说，情况并非如此；其他显性突变是“不完全外显的”，这意味着其他遗传因素会在很大程度上影响一个人是否真的会患上该病，以及患病时间点是年轻时还是在年老时。
“在ASAP项目中，我们正在研究帕金森病的所有遗传形式，包括外显和不完全外显突变。因此，当我们从一位具有不完全外显遗传形式的患者身上获取细胞时，在获得这些细胞的完整全基因组序列（WGS）前，我们无法分析这些细胞的行为，因为我们需要了解“背景突变”的影响，然后才能将某些细胞效应归因于帕金森病突变。对于Parkin等100%外显基因，背景并不那么重要，但我们仍要确保能够获取WGS信息。”
研究细胞行为需要了解整个基因组，Johnston警告道，不要根据突变表现出的任何单一行为来假设突变。 “如果我们从10名不同的患者处获得某一突变的10个样本，它们的遗传背景截然不同，因此它们的行为可能会有所不同。我们正尝试应用Illumina提供的测序技术，以便了解所有样本的整个基因组——为什么有些样本表现相同，有些样本表现不同。”
许多研究小组已经在利用诱导多功能干细胞（iPSCs）开发帕金森病模型，然而每个小组都有自己的患者来源细胞系，并且使用基因操作和编程技术，这些技术可能会在不知不觉中改变基因组。对比这些细胞系会发现它们之间的表型数据是不一致的。
NysnoBio是Illumina Connected Analytics生物信息学平台和Cohorts（Connected Analytics中用于快速建立和探索研究队列的模块之一）的首批使用者。该工具帮助他们汇总细胞系基因组和表型数据。它还可以分析全基因组测序数据，利用这些数据来识别基因变异，进而区分不同的疾病亚型。
Johnston说：“Illumina Connected Analytics和Cohorts真正独特又令人惊奇之处在于，我们能够利用它将帕金森患者的人体细胞中生成的所有数据汇集在一起。我们将能够以前所未有的方式全面了解它们的遗传背景。结合机器学习，我们将能够在数据和基因中探索遗传模式。”
获取精准遗传信息的技术曾使Johnston受益匪浅。在研究Parkin蛋白在抑制癌症中的作用时，她经常使用两个大型癌细胞数据库：canSAR英国的WGS以及美国的癌症基因组图谱计划（TCGA），帮助她确定在实验中使用哪些细胞。Johnston说：“我想：我们一定要将这个技术应用于帕金森病研究。它的功能非常强大，可以节省许多时间，它是这个领域的标杆技术。”
当NysnoBio在ASAP的资助下完成研究时，Johnston希望他们的发现可以作为强大的资源（如canSAR或TCGA）分享给帕金森病社区。她表示：“针对之前被归为同一基因型的人们，它可以帮助我们比较和对比他们的实验效果。我们可以了解每个人基因组中的其他突变是如何影响帕金森病的临床表现，从而开发更个性化的药物。”
“我认为这有助于研究人员之间共享信息，因为每个人都不可能在自己的实验室里闭门造车。”她说，“不久，他们就可以将自己的信息存储于交互式数据库中，这是以前从未有人实现过的。因此，我非常高兴Cohorts能够帮助我们更好地理解数据。”
模式识别
Johnston表示：“神经科学治疗发展面临的挑战在于，它不像癌症一样可以进行活检。那么，您如何知道是什么在起作用？”目前，NysnoBio团队正在对帕金森病患者进行神经网络成像研究。“当您的大脑在消耗葡萄糖时，您可以利用成像技术来观察哪些神经元正在消耗葡萄糖。”Johnston说，“健康患者以一种方式使用神经元组；而帕金森患者因疾病丧失神经元后，大脑必须征召其他神经元组来维持功能。在早发型患者研究中，我们可以确定这些替代模式。我们开发疗法的目标是将替代模式恢复到正常。
在患者参与临床研究之前，NysnoBio团队可对其基因组进行测序，评估他们是否有特定的帕金森病突变，并确定可能影响患者治疗响应的背景突变。WGS数据有助于团队确定可能影响患者表型的遗传因素：他们的病情看起来如何？疾病进展有多快？以及他们对治疗的响应如何？答案，也许还有治疗方法，就在我们的细胞中。
有关帕金森病的更多信息，请访问我们的基因组学研究中心：使用DRAGEN研究戈谢病和帕金森病：使用PCR-free全基因组测序分析GBA1变异。
