解决脑癌诊断的复杂性

自Matija Snuderl博士加入NYU Langone Health的Perlmutter癌症中心以来，他已见证了大量令人惊异的案例——患者的癌症诊断被推翻或修正，进而改变了他们的命运。“我们每天都在见证这类误诊，”Matija Snuderl博士说道，他的团队对转诊患者进行复检后，常发现他们被错误纳入临床试验或治疗方案，经修正后，这些患者终于获得了真正有效的治疗。

2013年，Snuderl任纽约大学Langone分校唯一的分子神经病理学家。2017年，他正式执掌分子病理学部，并创建了一个拥有两大尖端单元的现代化分子病理诊断实验室：实体肿瘤单元与血液肿瘤单元。实验室每年要处理数千份样本。尽管身兼数职，Snuderl博士的专业所长与毕生热忱始终在于脑部及中枢神经系统（CNS）肿瘤的分类与诊断——这一领域素以极端复杂性著称。

脑癌基础知识
根据发表于《自然》杂志上的一项研究显示，约2%的癌症起源于大脑，但脑癌或CNS癌症造成的年寿命损失位居第四，仅次于睾丸癌、宫颈癌和霍奇金淋巴瘤。治疗费用也很昂贵，而且幸存者还要接受数年的随访约诊。

直到最近，脑肿瘤仍是儿童和年轻成人群体癌症相关死亡的主要原因（白血病近期居首位）。Snuderl博士指出，即便年轻脑癌患者获得成功治疗，仍可能面临生活质量的惊人折损：“由于发育中的大脑对放疗和化疗非常敏感，因此儿童余生都要承受辅助治疗带来的后果。”

原发性CNS肿瘤有超过120种分子亚型，其中许多在显微镜下看起来相似，但不应该用同样的方法治疗。由于其庞大的亚型数量、病理异质性及分子驱动机制的多样性，多数病理学家终其职业生涯也难以见识大多数CNS肿瘤类型。“脑肿瘤领域的世界专家仍然会偶尔看到这些极其罕见的肿瘤，”Snuderl说道，“因此，想要通过专业训练准确识别肿瘤亚型非常困难——某些亚型甚至无法通过肉眼观察进行区分。要做到这一点，你需要额外的工具。”

根据甲基化特征对脑肿瘤进行分类

DNA（包括癌性肿瘤细胞的DNA）可以化学修饰自身以调节基因表达。这种表观遗传过程被称为甲基化。每个细胞都具有独特的甲基化特征谱，能够向病理学家揭示其细胞类型、组织器官来源，以及肿瘤的潜在侵袭性。通过对肿瘤活检组织样本的分析，实验室可测定癌症独特的甲基化特征谱——这种分子标识如同指纹般具有唯一性。

2014年初，Snuderl博士开始与海德堡德国癌症研究中心（DKFZ） 的研究人员合作，利用因美纳甲基化芯片开发脑肿瘤的表观遗传图谱。要构建一个可以对标所有新型脑肿瘤的庞大数据库，合作机构需收集数十万例经特征解析的脑癌样本。该数据库将能够确认每个新肿瘤的分类并支持其诊断。

在此过程中，Snuderl博士通过揭示肿瘤表观遗传新特征，陆续发现并发表了多项脑癌分类标准，为学界带来突破性认知。Snuderl博士和DKFZ团队与全球的医学专家合作，就如何以这种方式进行甲基化分析达成共识。因此，WHO将DNA甲基化分析纳入其CNS肿瘤分类指南，美国国家综合癌症网络也在其CNS指南中推荐该方法。

Snuderl博士的纽约大学Langone实验室是美国第一个根据DNA甲基化对癌症进行分类的实验室。Snuderl博士表示：“全基因组DNA甲基化分析提供了一个准确而可靠的基准，病理学家可以利用它来对所有癌症进行分类，并指导患者的治疗。”

精确的分子诊断

传统上，CNS肿瘤的诊断依赖于显微镜下对样本免疫组织化学染色结果的观察分析。但神经病理学家一致认为，对于不同的肿瘤亚型，这些染色通常看起来相似。表观遗传学方法提供了基于参考集的客观分类，可支持准确诊断。

在发表于Neuro-Oncology Advances 上的一项研究中，Snuderl博士和他的团队在几年内前瞻性地分析了近2,000例脑肿瘤。他们比较了通过传统目视检查做出的每个肿瘤的原始诊断与其甲基化分类显示的结果。在所有亚型中，原始诊断的错误率为14%，表明目视检查可能具有主观性和误导性。基于他们的研究数据，14%的病例在获得新诊断后，得以匹配更精准的治疗方案。

为了说明实践中误诊的影响，Snuderl博士经常引用一篇他未参与的论文，该论文描述了儿科临床试验的失败，因为再分析发现74%的患者被误诊，原本不应入组该试验。误诊不仅会危害寻求重大治疗的弱势群体健康，更会加剧其经济负担。

“在纽约大学Langone分校的临床工作中，Snuderl博士亲历过大量案例——他的团队成功叫停可能无效或有害的治疗方案，或为患儿匹配到正确的临床试验。 “如果你是癌症患者，你会说，‘好的，谁是最好的神经外科医生，谁是最好的肿瘤科医生？’”他说道，“但患者不会寻找顶尖的病理学家。大多数患者默认他们的诊断是正确的。我见过太多案例——明明是肺癌或黑色素瘤脑转移，却被当作原发性脑瘤治疗；反之亦然的误诊同样存在。可以说，所有你能想到的诊断错误，我都见过。”

甲基化图谱分析和分类领域的临床先驱
当Snuderl博士在2017年成为实验室主任时，他能够设计Perlmutter癌症中心使用的分子检测组合。他知道DNA甲基化分析对CNS癌症患者的影响最大。他觉得自己很幸运，能够在发现甲基化图谱的初期就与DKFZ合作。

基于Snuderl团队自2014年起积累的大量样本库，以及与纽约州卫生厅（NYSDOH）建立的长期合作关系，NYU Langone Health成功推动这项新型分子检测技术通过临床验证并获得NYSDOH批准——该技术整合了AI算法与海量数据库资源。这是一个极其严格的过程，因为它是一种新型测试：甲基化检测需处理多维数据，其检测结果并非简单的阳性/阴性二元判断，而是通过机器学习算法输出诊断概率评分。2019年，此技术对监管机构来说是全新的，因此NYU Langone Health成为美国第一个CLIA认证实验室，获得NYSDOH批准将全基因组DNA甲基化用于脑肿瘤诊断和分类，这是一项巨大的成就。

医保覆盖：进一步推动甲基化分类技术广泛开展

2024年，海德堡脑肿瘤分类器（Heidelberg Brain Tumour Classifier）迎来重大突破——美国医学会为其批准了当前程序术语（CPT）编码。这一里程碑式进展意味着美国所有实验室使用该技术时均可获得医保报销。Snuderl博士认为，这一获批标志着患者可及性的重大进步，也意味着该技术正成为CNS肿瘤诊断的新标准。

在CPT代码获得批准之前，甲基化分类很少被医疗保险所覆盖，实验室必须承担所有费用。NYU Langone Health依靠Friedberg慈善基金会、Gray家庭基金会、Sohn会议基金会、Molly Markoff基金会和Making Headway基金会的资金支持开发和管理数千项检测。

Snuderl博士表示：“我们不想让这项检测成为只能在NYU Langone Health进行的专门检测。”一项检测要成为临床诊疗标准，必须通过分析验证与临床验证，并被纳入医学指南体系。“我对医疗资源分配不公深恶痛绝，最不可取的做法是将某些诊疗技术仅限用于那些获得充足慈善资助的大型医疗机构。因为那样的话，其他所有人都将无法获得最好的治疗，这不公平。”

“甲基化优先”策略

该检测方法是病理学家用于解读数据的众多工具之一，具有高度的重现性。Snuderl博士表示，它还可以改善预后——有些肿瘤比其他肿瘤更具侵袭性，需要积极治疗。他认为，目前人类对这一技术预后价值的认知仅是冰山一角。他期待随着研究深入，未来能开发出靶向特定甲基化模式的药物，而这些甲基化特征本身将成为预测性生物标志物。

该检测方法是病理学家用于解读数据的众多工具之一，具有高度的重现性。Snuderl博士表示，它还可以改善预后——有些肿瘤比其他肿瘤更具侵袭性，需要积极治疗。他认为，目前人类对这一技术预后价值的认知仅是冰山一角。他期待随着研究深入，未来能开发出靶向特定甲基化模式的药物，而这些甲基化特征本身将成为预测性生物标志物。

如今，Snuderl博士的部门已成功将DNA甲基化图谱分析和分类纳入脑肿瘤的一些最大型临床试验中。未来，Snuderl博士希望将该技术的优势扩展到其他癌症，如肉瘤、癌、肾脏、血液恶性肿瘤，甚至是众所周知难以治疗的未知原发癌。

最后，他的最终挑战是将DNA甲基化分析、DNA和RNA测序以及3D基因组学等新兴技术相结合，创建癌症的多方面视角。这看起来就像是“甲基化大侠”的工作。 ◆

欲收听Snuderl博士三期播客系列的第一集，请点击此链接。