多基因风险评分有望成为医生的有效工具

简介

在遗传检测变得越来越经济的时代，预防性医疗和个性化医疗正在逐渐成为现实。用于确定由单一突变引起的单基因疾病（如囊性纤维化或亨廷顿舞蹈症）的遗传检测已使用了十多年。然而复杂疾病遗传风险分析仍处于开发早期阶段，这些复杂疾病是由数千个与环境因素共同作用的DNA编码变异（风险基因位点）引起的。复杂疾病在人群中更常见而且差异很大，其范围涵盖心脏病、癌症、抑郁症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）和青光眼等。

研究人员正在使用芯片技术进行全基因组关联研究（GWAS），寻找与复杂疾病相关的基因突变。昆士兰大学正在使用Infinium™ Global Screening Array（GSA）来鉴定复杂疾病相关的DNA风险基因位点，生成多基因风险评分（PRS）。PRS除了在预防医学领域具有应用潜力外，还有可能成为疾病诊断和提供个性化医疗的有效工具。

iCommunity采访了昆士兰大学和QIMR Berghofer医学研究所（位于澳大利亚布里斯班）的几位研究人员。Naomi Wray博士是昆士兰大学的精神病学和定量遗传学教授，主要研究精神病学和神经系统疾病的遗传学。她还共同领导了复杂性状基因组学计划（Program in Complex Trait Genomics, PCTG），该计划主要研究常见复杂疾病和性状的遗传基础。Peter Visscher博士是昆士兰大学的定量遗传学教授，主要研究复杂性状和疾病的遗传基础，并共同领导了PCTG。Stuart MacGregor博士是昆士兰研究所统计遗传学实验室的负责人，主要负责青光眼的遗传基础研究。David Evans博士是昆士兰大学Diamantina研究所的统计遗传学教授，他正在利用GWAS和其他统计技术来绘制复杂的遗传性状图谱。

他们的不同背景有助于从多个方面研究复杂疾病的起源，并了解PRS如何在未来帮助临床医生预测、诊断和治疗患者。

从左至右：Naomi Wray博士，昆士兰大学精神病学和定量遗传学教授，PCTG执行团队；Peter Visscher博士，昆士兰大学定量遗传学教授，PCTG执行团队；Stuart MacGregor博士，昆士兰研究所统计遗传学实验室负责人；David Evans博士，昆士兰大学Diamantina研究所统计遗传学教授

Q: 与其他因素相比，遗传学在复杂疾病中的作用有多大？

Naomi Wray (NW): 虽然常见的复杂疾病均受到遗传因素的影响，但某些复杂疾病的遗传性比其他疾病更强。我们可以先通过比较患病和非患病人群的亲属的发病率来衡量遗传性或遗传因素对疾病易感性的相对贡献。

Peter Visscher (PV): 我们从家庭研究和双胞胎研究中了解到，人与人之间的个体差异的三分之一到三分之二是由遗传因素造成的，其余是由环境风险因素造成的。

Stuart MacGregor (SM): 遗传学的作用取决于所讨论的复杂疾病。我的实验室专注于青光眼的研究。这种疾病基本上不存在环境因素的影响。实际上，青光眼是人类最易遗传的疾病之一。一小部分病例携带了罕见的高外显率突变，可以在一些家庭中进行遗传检测。但我们已经证明，对于大多数的青光眼病例，常见风险基因位点的作用很大，虽然这些位点单独的作用很小，但它们的共同作用对个体的患病风险有着很大的影响。

Q: 导致复杂疾病的非遗传因素有哪些？

NW: 生活压力和童年创伤是与精神疾病相关的环境因素。环境毒素可能是引起神经系统疾病的风险因素。

David Evans (DE): 饮食和维生素D是可能影响人们是否患有骨质疏松症的环境因素。

PV: 癌症的非遗传风险因素包括是否吸烟，而年龄则是晚发性痴呆的风险因素。对于大多数环境风险因素，我们只能量化它们在总体上带来的变化。我们还没有办法确定每个环境风险因素在变化中所占的百分比。

"PRS代表基于该疾病的所有已知风险基因位点的个体基因组概况。"

Q: 如何鉴定与复杂疾病相关的基因？

NW: 我们在很早之前就知道复杂疾病存在遗传成分。直到最近十年，我们才有了芯片技术来测量基因组范围内成千上万的DNA编码。

DE: 为了鉴定与复杂疾病有关的基因，我们进行了GWAS。这些大规模遗传学研究使用的样本来自数十万患有或未患有该疾病的个体。借助GWAS，我们可以将患病个体的基因组与健康个体的基因组进行比较，查看两组的遗传变异频率是否不同。

NW: 我们正在评估DNA中的多个位点，因此需要数千个样本。这使我们能够更好地将真实信号与背景噪音区分开。

SM: 在我们的青光眼研究中，我们研究了常见和罕见的变异，以此来了解哪些变异更容易导致青光眼。大约10年前，我们使用Infinium Omni 1M芯片对600例致盲性青光眼病例进行了首次GWAS研究。我们对3000多名受试者（使用OmniExpress和Infinium Core芯片）进行了更大范围的研究，将基因型与表型联系了起来，鉴定出了13个变异。我们最近的工作使用了GSA，我们已经鉴定了更多的基因位点。

Q: 什么是PRS？

NW: PRS代表基于该疾病的所有已知风险基因位点的个体基因组概况。我们每个人都携带着常见疾病的风险基因位点。当我们携带大量此类风险基因位点时，我们在生活中的某个时间患上相关疾病的几率会更高。

我们会使用GWAS鉴定出的风险等位基因来确定PRS。对于患病风险评估对象，我们会计算他们体内有多少风险等位基因。实际上，我们知道某些等位基因比其他等位基因具有更大的风险效应，因此我们通常会通过GWAS估计的效应大小对计数进行加权。每个人都可能携带自己独特的风险等位基因组合。PRS可以看作是生物标志物，就像胆固醇测试是心脏病的生物标志物一样。

Q: PRS如何提供预测信息？

NW: 人们已经认识到需要为精神病和神经系统疾病提供早期诊断。例如，在神经系统疾病中，诊断可能需要几个月的时间，同时还需要进行测试来排除其他诊断。在精神疾病方面，年轻人处于初期，即从出现初始症状到发展出更具诊断性的症状之间的时期。精神疾病的PRS可能有助于做出临床决策。这些是需要进一步研究的重要问题。

PV: PRS已经在某些病例中使用，例如区分I型和II型糖尿病。将来，PRS可能有助于让有患特定疾病风险的人们改变其生活方式。预防疾病比治疗疾病更经济。

SM: 青光眼是一种需要经过多年发展的慢性疾病。人们往往意识不到自己已经患上这种疾病，直到为时已晚或已经发生不可逆转的失明。我们希望使用PRS来确定青光眼患病风险最高的人群。我们发现，青光眼PRS排名前10%的人比后10%的人早10年患病。重要的是我们必须在疾病发作之前识别出这些人。尽管我们有降低眼内压的有效治疗方法（例如滴眼液和手术），但是这些治疗方法需要在疾病早期应用才能起效。

"借助GWAS，我们可以将患病个体的基因组与健康个体的基因组进行比较，查看两组的遗传变异频率是否不同。"

Q: PRS如何帮助医生治疗患者？

PV: 我相信在未来10到20年内，PRS将以多种方式在临床环境中使用。除了用作预测医学工具外，PRS还将在主要医疗服务中作为一线诊断工具，就像如今正在使用的胆固醇测试和X射线一样。

NW: 我可以预见到未来的某一天，当有人出现某些症状来到诊所时，PRS算法将被应用于他们的遗传数据。我也可以预见到GWAS被用来比较那些对治疗反应良好的受试者和那些没有反应的受试者。这些研究的PRS数据可以告诉我们应该为哪些患者提供哪些药物。

SM: 我们有初步的迹象表明，PRS可以预测神经节细胞的损失，神经节细胞是眼睛中向大脑传递视觉信息的细胞。我们发现在一个人是否需要进行青光眼手术来降低眼压方面，PRS数据比临床因素更具有预测性，即使考虑了传统的风险因素也是如此。PRS在预测哪些人最有可能发展成更严重或致盲的疾病方面也显示了极大的潜力。这些例子说明了我们可以如何使用PRS来做出改善结局的临床决策。

"我们正在使用GSA进行GWAS，获得DNA变异数据来……让我们更深入地了解与重度抑郁症相关的遗传风险基因位点和对治疗的反应。"

Q: PRS如何帮助你们研究感兴趣的疾病？

NW: 我参与了抑郁症遗传学研究，这是由我的同事Nick Martin教授（来自QIMR Berghofer医学研究所）领导的全澳大利亚范围内的GWAS。抑郁症是一种特殊的异质性疾病。有15,000名患抑郁症的澳大利亚人提供了DNA样本并完成了详细的在线问卷调查，对此我们非常感谢。这些问卷询问了他们生活中的环境风险因素，例如生活中压力大的事件和童年创伤，以及抗抑郁药是否有效的相关信息。许多患有抑郁症的人会轮流使用不同的抗抑郁药，直到找到适合自己的抗抑郁药为止。我们正在使用GSA进行GWAS，获得DNA变异数据来解释这个现象。希望该研究能够让我们更深入地了解与重度抑郁症相关的遗传风险基因位点和对治疗的反应。从长远来看，人们有可能开发PRS来为抗抑郁药的选择提供信息。

DE: 我们正在研究PRS在预测骨质疏松症和骨折中的作用。目前已知的最大风险因素是骨密度，这是一个遗传性很强的性状。如果我们可以提前告知这些人他们患骨质疏松症的风险很高，他们就可以采取相应措施来降低疾病的风险，例如进行负重锻炼、膳食补充或调整。

SM: 青光眼筛查的一种模式是让人们在生命早期进行PRS筛查，高危人群则定期在眼科医生处进行筛查。患病风险正常的人可以在四、五十岁的时候再次接受筛查。数据可能表明他们将在5-10年内患上青光眼，从而使他们的验光师或眼科医生有时间确定更好的治疗方案。或者他们可能会收到好消息，得知他们在65岁时拥有50岁的眼睛。

Q: PRS如何在不同人群之间转换？

SM: 目前为止，研究人员计算出的PRS主要针对欧洲血统的个体。我们在研究中发现，常见的青光眼变异在人群中普遍存在。这些青光眼基因位点在亚洲和欧洲人群之间有较大的重叠^1–3。我们还在具有南印度血统的人群中测试了青光眼的PRS，PRS的结果几乎与欧洲人一样，这令人兴奋。PRS能否在更广泛的人群中转换目前仍是一个未解决的问题。

"我们的目标是让PRS成为青光眼筛查的有效工具，实现早期治疗模式，减缓疾病的进展，让人们能够看到他们的亲人、参加各种活动并过上更充实的生活。"

Q: 将PRS从研究环境过渡到临床的下一个步骤是什么？

NW: 我很期待在未来几年内见证PRS如何过渡到临床。我们将首先关注在研究环境中PRS表现出了高实用性的疾病。我们可能需要进行临床试验，确保正确评估每种疾病的PRS。我们倾向于将常见疾病集中在一起，但这并不是正确的前进方向。这些疾病有着不同的遗传结构、不同的遗传学贡献、不同的风险基因位点数量以及不同的干预策略。

DE: 我认为将PRS成功地从研究环境转移到临床需要做四件事。首先，我们需要更好地构建PRS，增强其在临床中的应用。例如，我们如何处理变异之间的连锁不平衡问题？我们如何在风险评分中涵盖家庭和环境信息？第二，我们需要验证PRS。大多数PRS均来自大型病例对照研究，因此我们需要在独立的临床人群中对其进行验证。第三，我们的卫生系统需要建立进行常规PRS分析的基础设施。最后，我们需要对临床医生进行培训，以便他们能够正确地解读报告，并依据报告治疗患者。

SM: 我们已经建立了一个预测青光眼风险的PRS模型，并在尽力完善它。我们正在使用更大的GWAS数据集测试不同的统计模型，以便更有效地整合信息。我们希望在随机试验中验证这些方法，并确定PRS数据在青光眼中的实际应用。我们的目标是让PRS成为青光眼筛查的有效工具，实现早期治疗模式，减缓疾病的进展，让人们能够看到他们的亲人、参加各种活动并过上更充实的生活。

"PRS的精确度取决于性状或疾病的遗传性。其准确性取决于用于鉴定疾病相关变异的GWAS样本量。 "

Q: 研究人员进行PRS研究时有哪些重要的注意事项？

PV: 如果要为以前从未做过的性状创建PRS，那么首先就应该使用出色的分析方法和算法从GWAS数据中提取出尽可能多的信息。第二则是在完全独立的样本中验证它们。第三个注意事项是要确定这些PRS是否具有实用性。数据可以改变患者的病程或治疗方法吗？

SM: 要记住这一点，即使疾病具有高度的遗传性，环境因素也有可能起作用。你需要使用大规模GWAS比对足够的基因来识别风险因素，确保你的风险预测是准确的。最后，性状的遗传性会限制测试的预测准确性。

PV: PRS的精确度取决于性状或疾病的遗传性。其准确性取决于用于鉴定疾病相关变异的GWAS样本量。为了确保PRS准确性，需要使用数十万甚至数百万个样本的GWAS。

NW: 复杂疾病在我们的社会中很常见，其诊断和治疗会花费大量的金钱。从长远来看，即使是其中一些疾病在健康经济学方面的小幅改善也将产生重大的影响。但是研究人员不能过度夸大PRS够提供的价值，这些价值对个人来说可能很小，但对于整个人群来说却是很大的。

Q: 新的遗传技术将如何影响未来的PRS研究和临床医学？

NW: 在过去的十年中，疾病研究的进展受到了测序和芯片等技术进步的推动。我认为在未来十年，科技的进步同样会带来突破性进展。

我相信将PRS开发成临床工具的限制因素将会是人。到目前为止，我们已经对过去收集到的病例和对照组进行了研究。但我们只得到了很少的临床症状信息。如果每个人都能将他们DNA连同病历一起提供给我们，我们就能够更好地将遗传特征与临床症状联系起来，这将有助于促进科学发展并最终改善医疗保健。我们正在尝试通过抑郁症的遗传学研究来改变这种状况，但是研究数据需要作为医疗保健系统的一部分定期进行收集。

PV: GWAS已经取得了巨大的成功。它们仅用了十年的时间就带来了很多重大的发现。在未来，我认为使用SNP芯片的GWAS将被全基因组测序（WGS）取代。WGS能捕获种群中存在的所有遗传变异，不仅是常见变异，但是在现在，芯片技术更加经济。

PV: 我认为，PRS的价值完全受我们实际测量的限制。我们进行的GWAS越多，产生的PRS越多，将来PRS在预防、诊断和精准医学方面的应用就越多。

SM: 我认为，人们在出生后不久就需要针对一系列疾病计算其PRS，这将会成为常规操作。PRS将触手可及。这将使他们能够在必要时调整生活方式，并告知其PRS筛查频率和治疗决策。