2020年9月9日
在一项发表在《自然》杂志上的突破性研究中，一个国际研究团队发现重复的短DNA序列（即串联重复）在扩增时对自闭类障碍（ASD）具有重要的作用。这项研究由多伦多病童医院（SickKids）的研究人员领导，利用主要来自Illumina仪器的数据研究了数千人的基因组，第一次证明了许多不同的串联重复扩增会影响ASD。
“这项研究表明，我们可以在大型关联研究中寻找这些重复扩增，找到之前被忽略的变异。”论文的共同作者之一、Illumina研究与技术开发部门资深首席科学家Michael Eberle博士说道。“我们在Illumina的任务之一就是为这样的研究开发软件。我们开发的工具名为ExpansionHunter Denovo，发表于今年早些时候的另一篇论文中，它可以在全基因组测序数据中搜索重复扩增。”
串联重复是序列中连续重复的两个或多个DNA碱基对，其扩增形式长期以来一直与亨廷顿舞蹈症、ALS和其他40多种疾病有关。然而人们之前一直认为这些疾病是由单个基因突变引起的孟德尔疾病。在这项研究之前，人们几乎不知道这些类型的突变在复杂的疾病（例如ASD）中有什么作用。
为了补充这些信息，研究人员研究了超过17,000个基因组，研究对象包括具有自闭症的家族和群体对照。该团队利用ExpansionHunter Denovo和新的分析流程比较了全基因组序列数据，鉴定了近2,600个基因组区域中的重复扩增。与对照组相比，ASD群体中的重复扩增更多、更常见。与自闭症等脑部疾病的预期相同，许多重复扩增存在于与神经系统发育相关的基因中。
Eberle说：“这些发现表明，重复扩增会导致高达2.6％的ASD风险，这与此前已知的新发突变的遗传贡献大致相同。”
由于这些扩增与参考基因组几乎没有相似之处，因此标准的生物信息学算法通常会忽略它们。ExpansionHunter Denovo等新方法能让研究人员找到这些突变，更好地了解它们对ASD的影响。
虽然ExpansionHunter Denovo最初是针对检测罕见未确诊遗传病中的串联重复扩增而设计的，但它还能用于研究复杂的性状。Eberle指出该软件能检测150个碱基对或更大的重复扩增。进一步的技术改进还能让该软件生成更多信息。
“在这项研究中，我们寻找了极端的突变事件，发现了一个强烈的信号，”Eberle说。“这也引出了一个观点，即较短的扩增（例如60个碱基对或更少）也可能与ASD或其他疾病有关。”
这项研究也打消了之前对短read测序能否准确识别重复扩增的疑虑。事实上，由于成本的原因，短read技术可能很适合用于发现大规模群体中的这些基因组改变。
Eberle说：“这一工具能让我们检测数万个基因组来寻找这些信号，其他技术做不到这一点，它们达不到这种水平的通量。”
