2024年12月12日
几乎世界上每个国家/地区都有某种形式的新生儿筛查（NBS）计划。 然而，筛查的医疗状况的数量和类型各不相同，从1到50或更多，取决于几个因素。这种做法始于半个多世纪前，源于一种名为代谢性苯丙酮尿症的疾病。为NBS程序添加新疾病筛选项需要时间，需要进行验证和改变政策。但婴儿可能需要筛查成千上万种疾病。技术的进步，特别是对基因组进行更高效、更经济测序的能力，使得对这些疾病的筛选变得可行，而这在以前是不可能实现的。不仅如此，遗传性疾病的治疗数量正在增加，这为症状出现之前对其进行筛查提供了更大的动力。
虽然没有国家/地区将政府授权的新一代测序（NGS）项目作为新生儿的一线检测，但专家认为，这种做法在五到十年内可能会成为一种普遍的现实。
试点研究对于了解如何有效实施该技术以改善患者结果非常重要。2023年，全球估计有100,000名新生儿参加了NGS新生儿筛查试点项目。因美纳已经参与了至少九项大规模国家和国际基因组NBS研究，这些研究筛查了多达4万名婴儿。其中包括美国的GUARDIAN、英国的Generation Study、澳大利亚的BabyScreen+以及比利时的BabyDetect。
蓬勃发展
在这些项目中，首个展示真实数据的计划也是涵盖最多样化人群的规模最大的研究。这项研究名为GUARDIAN（在所有新生儿中筛查罕见病的基因组统一筛查），于2022年在纽约市启动，目标是对100,000名新生儿进行测序。
中期结果最近发表在《美国医学会杂志》 中，覆盖4000名新生儿。（到目前为止，他们已筛查了超过14,000名参与者。）
GUARDIAN的目标是公平和广泛地代表不同的人群，从整个纽约市招募儿童，并招募来自各个当地社区的遗传教育者。迄今为止，接触过的家庭中约有四分之三同意参加。GUARDIAN的主要研究者，临床和分子遗传学家Wendy Chung博士（MD，PhD）表示，在这样的研究中，多样性是关键。她承认，如果没有针对特定人群的大量参考数据，解释遗传信息可能具有挑战性且非常耗时：“我们希望做好这项工作——我们需要做好这项工作——这是我们在社区中进行投资的机会，如果政策制定者想让NBS成为公共卫生的一部分，我们就可以做好准备。”
改变生活的病例
GUARDIAN利用基因组测序分析通常在出生后五年内出现的255种遗传疾病。这些疾病中的156种有确定的治疗方法。这项研究包括对另外99种伴有癫痫等相关疾病的神经发育障碍进行可选筛查，医生可以在发现这些疾病后开始早期干预或治疗。
最初，Chung预计每1,000名儿童中有一个阳性结果，即0.1%，但实际比率为3.7%。在那些有阳性结果的人中，92%被诊断为患有传统筛查会漏诊的疾病。
一名婴儿出生时患有重症综合性免疫缺陷病，这是一种危及生命的疾病，仅通过GUARDIAN研究进行了确定。这名婴儿接受了常规NBS，但结果为假阴性。Chung说：“家人完全不知道这会来临。“这是一个新生突变，因此它没有在家族中遗传。”婴儿接受了治愈性骨髓移植。但Chung以前也见过类似的情况，那些贫困家庭无法获得测序。“我担心这个孩子可能被遗漏掉。我们知道有一个孩子死于同一个基因的相同突变。”
雷特综合征是一种主要影响女孩的遗传病。与脊髓性肌肉萎缩症相似，患者起初没有明显的症状，但后来运动和语言能力退化，且无法恢复。干预的关键窗口期为极早期。目前有基因治疗的临床试验和FDA批准的药物。Chung说，“测序有可能在女孩出现症状之前就发现这种毁灭性的疾病，我希望有一天她们不会经历病情的恶化阶段。”
令人惊讶的是，研究人员发现雷特综合征的患病率是预期的五倍。Chung说：“这意味着，我们留下的一些孩子可能永远都不会被诊断出来。
长QT综合征是一种心律失常或心律问题，无法通过常规NBS筛查。GUARDIAN研究发现，每1000名新生儿中就有1名患有此病，此结果再次高于预期。他们用心电图检查了婴儿，并确认了遗传数据是准确的。Chung希望他们能够做出这些早期诊断并预防婴儿猝死综合征（SIDS）等相关结果。
一种疾病的阳性结果并不一定意味着治疗或干预将是一项巨大或昂贵的工作。Chung说，即使是简单的措施，如避免使用可能加重症状的药物，或开始使用一种经济、耐受性良好的口服药物，也能带来改变。
Genomics England公司的宏大项目
在英国，早在GUARDIAN推出之前，Chung就一直在与Genomics England谈论一项全国性计划。2019年，一个委员会召开会议，探讨将全基因组测序作为NBS的辅助手段是否可行和可取。2021年，英国政府选择资助一项计划，对100,000名新生儿进行筛查，确定是否患有必须及早治疗的疾病。同年，David Bick博士（MD，PhD）作为主诊医生加入了Genomics England的Generation Study。“这是国家医疗服务机构第一次参与如此大规模的针对新生儿的研究项目，”他说。他们确定了200多种需要进行筛查的疾病（其中大多数有正交的验证性试验）,panel上约有460个基因。
Generation Study有三个目的：确定全基因组测序是否会为儿童带来更好的结果； 将匿名数据（经父母同意）用于正在进行的诊断和治疗研究； 最后，有一天了解儿童的基因组数据在整个生命周期是否有用。
并非所有NBS项目都是一样的，英国在方法、方案、基因列表等方面存在差异，甚至采样本身也有所不同。Generation Study使用脐带血作为样本，而不是血斑卡。如果小组发现了遗传变异，临床科学家会审查并签署报告，然后通知给新生儿家人打电话的相应专家（例如，如果是血液疾病，则通知血液科医生，如果是肾脏问题，则通知肾病科医生）。一旦检测到变异，他们必须制定相应的措施来管理患者。Bick说，这与世界上许多项目非常不同，“如果你愿意的话，这些项目的整个运行都是由一个遗传学小组进行，比如GUARDIAN。”
迄今为止，他们招募了2,250多人，并开始反馈结果。目前，他们约有19家参与的信托医院，但计划扩展到30或40家研究中心。Genomics England仅筛查那些在英国可获得治疗并获批的疾病。因此，通过国家卫生服务体系（NHS），可以公平地获得适当的随访。
鉴于差异性，Bick表示：“每个国家/地区都必须考虑自己的医疗体系和人口。适合英国的未必适合美国，反之亦然。”除了科技，家庭是最重要的考虑因素之一。“我告诉自己的第一件事是，‘父母想要什么？’”
共享知识和最佳操作
Bick是ICoNS（即新生儿测序国际会议）的坚定拥护者，并于今年10月在纽约市的会议上作了报告。今年的会议吸引了来自50多个国家/地区的临床医生、研究人员、政策制定者、医院管理人员和其他人员。ICoNS成立了工作组来讨论需要协调的领域，例如基因列表和数据共享的物流。比克说，“只有通过共享，我们才能真正推动这一领域的发展，挽救许多儿童的生命。”
欧洲另一个NBS联盟，名为Screen4Care，正在争取支持；意大利、法国、荷兰、德国和丹麦的团队也在筹备项目。在澳大利亚、新西兰、韩国、中国台湾和卡塔尔，相关项目已在进行或处于规划阶段。俄罗斯最近在NBS上发表了一份出版物，中国则发表了不同团队的9篇论文。
在美国，2023年7月被任命为波士顿儿童医院和哈佛医学院儿科主任的Chung正在研究NBS项目在马萨诸塞州的可行性。与此同时，GUARDIAN研究人员正在继续对100,000名婴儿进行研究，同时向美国其他州和其他国家/地区分享经验。“希望这样可以让我们所有的人都能更快变聪明。”她说。
Bick解释说，未来三到四年都将是收集数据和结果的时间：“找到一名患有可治疗疾病的儿童并开始接受治疗是可以的，但我们还需要知道在开始治疗这名儿童后一到三年，他们的结果是否比我们等待疾病出现时更好。”当然，在孩子生病之前进行检测更为可取，因为对于某些疾病，等待症状出现可能会使基因治疗的效果降低。
“我们清单上的几乎所有疾病，或任何人清单上的疾病，从未在新生儿环境中进行过筛查。从来没有。”Bick说道。“Wendy的[GUARDIAN]论文的精彩之处在于，她提供了真实患者真实结局的真实数据。
“我请求人们共享数据，”他继续说。“但我的另一个请求是，人们需要非常警惕尝试跟踪结果。”他提到Robin Hayeems的医生报告的基因检测实用工具InDEx（C-GUIDE），此工具已经显示可以帮助项目评估其临床效用。
Genomics England正在与健康经济学家合作，确定是否能够为他们发现的疾病节省资金。他们将衡量使用的NHS资源、临床科学家发现变异和审查结果所花费的时间和成本以及由于这些发现而安排了多少次医生就诊。
在Bick获得数据之前，他将继续推动Generation Study，坚信这项研究可以帮助儿童。“全基因组测序是这个领域中非常重要的技术和发展，”他说。“就我个人而言，这是我整个医疗职业生涯中最有趣、最有意义的项目。因为我认为这是真正帮助全世界成千上万名儿童的一种方式。而这正是我职业生涯的意义。” ◆
