2026年6月11日
随着基因组检测在临床护理中得到越来越广泛的应用，许多病例仍未得到解决——并非因为测序失败，而是因为所识别的变异极其罕见、难以分类，或隐藏在基因组中难以检测的区域。临床医生和实验室科学家正日益面临海量基因组信息的冲击，却缺乏足够的证据来解读所有数据。
在许多疑难病例中，测序在技术层面产生了可靠的结果。真正的挑战在于确定检测到的变异是否真正致病——抑或仅仅是偶发的背景噪音。
检测结果往往因意义未明变异（VUS）而难以定论。这些是缺乏充分证据被归类为良性或致病的遗传发现。
"它可能根本不重要，"因美纳医学科学联络官莉维亚·洛雷罗（Livia Loureiro）表示，"我们目前还没有证据表明某个变异是否与任何表型相关。"
有时，一个变异看起来罕见且具有生物学合理性，或许影响了蛋白质编码区域或改变了蛋白质功能。但如果没有已发表的研究、额外的患者病例或功能证据，实验室往往无法自信地判断它是否参与了疾病的发生。仅有VUS结果的病例通常被报告为未解决——从此，前进的道路变得模糊不清。
再分析的兴起
解决此前阴性病例的一个新兴策略是再分析。随着基因组知识的不断演进，新的基因-疾病关联和更新的数据库可以将先前的结果转化为诊断。
洛雷罗描述了一个因再分析而彻底改变结果的病例。该病例在因美纳的一场虚拟大查房（Grand Rounds）中进行了展示。一名患有全面运动发育迟缓、发育倒退、癫痫发作、支气管痉挛和低肌张力的男孩，在其医生安排外显子组测序时获得了阴性结果。两年后，家属要求对该外显子组数据进行再分析。这一次，报告在GLUL基因中识别出了一个致病性变异。
"这一诊断之所以成为可能，仅仅是因为在再分析前几个月，一篇新发表的文献描述了GLUL基因中的新发变异通过与谷氨酰胺合成酶的稳定化作用导致发育性和癫痫性脑病之间的关联。这个病例凸显了定期基因组再分析的关键重要性，以及基因组知识的快速演进特性。新的科学证据使医疗团队能够识别并报告致病性变异，最终为这个家庭提供了他们孩子期盼已久的明确诊断。"
随着实验室处理的检测量不断增长，持续整合新证据的能力正变得愈发重要。许多实验室维护着自建的分析流程，但让这些系统持续更新最新的文献、数据库和分类指南可能耗费大量资源。
肿瘤学中的疑难变异
解读挑战不仅限于罕见病诊断。
在肿瘤学中，识别可操作的生物标志物越来越依赖于检测复杂的基因组特征，如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、同源重组缺陷（HRD）和基因融合。综合性基因组分析（CGP）可以检测所有这些特征，并增加可操作的突变数量，可能带来更好的治疗效果。然而，检测也可能产生海量数据，这对肿瘤科医生来说解读起来颇具挑战。
"如果你不知道如何进行解读，你可能会错过将特定患者纳入靶向治疗或药物试验的标准，"洛雷罗说。
三级分析对变异数据进行解读，并报告每个变异的临床相关性。"通过刻画肿瘤景观，我们可以细化诊断、扩展靶点识别、识别可能从靶向治疗和/或遗传检测中获益的个体、发现新的治疗靶点、提供预后见解，并可能改善患者预后，"洛雷罗解释道。
某些肿瘤类型，如肉瘤，需要特别复杂的分析。仅仅检测到融合事件可能还不够；临床医生通常需要识别精确的融合伙伴，以确定其致癌性和治疗相关性。
整合其他信息与专业知识
其他疑难病例需要更广泛的背景信息。表型驱动的解读——将基因组发现与详细的临床症状相匹配——可以显著影响诊断准确性。
"如果你患有罕见病，你输入'发育迟缓'，有很多基因与发育迟缓相关，"洛雷罗解释道，"但如果你能提供具体信息……这可能有助于你进行表型-基因型的匹配。"
这意味着基因组学越来越依赖于临床医生、遗传咨询师、遗传学家、儿科医生、病理学家、神经科医生、肿瘤科医生、心脏病科医生和生物信息学家之间的协作。
"对于罕见病，我们可能并不总是拥有肿瘤学中分子肿瘤委员会那种结构化的多学科团队。然而，多位专家的参与对于充分理解患者的临床表现、解读报告的变异并指导适当的临床管理至关重要，"洛雷罗说。
AI进入解读工作流程
随着基因组数据集变得越来越大、越来越复杂，人工智能（AI）正成为高效解读工作流程的重要推动者。许多实验室正在探索AI辅助分析工具，以帮助优先排序变异并加速审核。
"AI不会取代专家判断，"洛雷罗说，"但它可以在审核过程的早期阶段优先排序变异，并显著缩短获得洞见的时间。"AI已经嵌入到许多基因组工作流程中，从变异检测到用于评估剪接效应和致病性的预测算法。现在的挑战在于帮助实验室了解如何负责任地实施这些工具。因美纳正在通过支持可扩展、持续更新的分析环境来推动这一转变，这些环境将不断演进的证据与先进的优先排序工具（如用于遗传病研究的Emedgene和因美纳互联洞察平台（Illumina Connected Insights）以及肿瘤学研究）相整合。
构建全球学习社区
为了帮助应对日益增长的解读挑战，因美纳推出了一系列基因组医学教育大查房网络研讨会，邀请临床遗传学家、分子病理学家和基因组科学家讨论肿瘤学、罕见病、心脏病学和生殖健康领域的真实世界基因组病例。
这些会议重点展示专家如何解读疑难变异、整合临床背景并应对不确定性，同时促进全球学习社区的建设。观众可以在直播演示期间提问，创造高度互动的讨论。"人们会询问所使用的工具、变异解读时考虑的证据类型，以及评估特定病例所需的临床信息，"洛雷罗说。这些网络研讨会吸引了来自世界各地的参与者，反映了对基因组解读专业知识日益增长的普遍需求。
随着基因组学继续深入主流医学，解决最复杂的病例将不仅仅依赖于测序能力本身。它将取决于智能工作流程、协作型专业知识以及持续演进的知识。
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